【摘要】 目的：探讨鼻咽癌复发的相关临床和治疗因素。方法：收集江门市中心医院2006-2010年有病理确诊的鼻咽癌首次治疗后鼻咽复发患者33例，所有患者首次治疗均接收过根治性放疗，对复发的时间间隔、T及N分期、是否化疗等进行统计学分析。结果：中位复发时间26个月，复发的患者中，T3～4的患者有22例，占66.67%，而N2～3的患者仅12例，占36.67%，两者比较差异有统计学意义（P=0.026）。初次治疗有14例患者接受过化疗联合放疗为化疗组，有19例患者未接受化疗为非化疗组，接受化疗的患者复发的中位时间为（35.90±14.55）个月，未接受化疗的患者的复发中位时间为（28.47±18.85）个月，两组比较差异无统计学意义（P=0.227）。结论：鼻咽癌的复发在治疗后3年内发生几率高，相关因素可能与T分期以及有无化疗有关，对于局部T晚期的鼻咽癌的患者，初次治疗时放疗适当加化疗或许有益。

　　【关键词】 鼻咽癌； 复发； 化学疗法； 临床因素
　　Related Factors Analysis of 33 Patients with Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma/WANG Yu，CHEN Guo-jian，DENG Li-nong，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：034-037
　　【Abstract】 Objective：To explore the clinical and therapeutic factors related to local recurrent nasopharyngeal carcinoma（rNPC）. Method：The clinical data of 33 patients diagnosed with local rNPC for the first time on the base of pathology and or imaging in our hospital were collected from 2006 to 2010， all patients received radical radiotherapy for the first time， such factors as sex，age，clinical stage and chemotherapy were analysed and compared. Result：Median interval of relapse was 26 months.Patients of stages T3-4 in 92’Fuzhou staging system were 22 cases， accounted for 66.67%，while stages N2-3 were 12 cases， accounted for 36.67%， the difference was statistically significant （P=0.026）.14 patients received chemotherapy and radiotherapy in the first time treatment as the chemotherapy group，19 patients received only radiotherapy as the no chemotherapy group. Median interval relapse of two groups were respectively （35.90±14.55）months and （28.47±18.85）months，there was no statistically significant difference （P=0.227）.Conclusion：The most common interval of local relapse is about 3 years，which is probably related to staging T and chemotherapy，chemotherapy combined to radiotherapy maybe beneficial to local advanced staging T patients with nasopharyngeal carcinoma.

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　　【Key words】 Nasopharyngeal carcinoma； Recurrent； Chemotherapy； Clinical factors
　　First-author’s address：The Central Hospital of Jiangmen，Jiangmen 529000，China
　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.011
　　鼻咽癌在我国南方地区高发，随着放疗技术的不断提高，联合化疗及靶向药物综合治疗模式的出现，其5年生存率达59%～76%[1-3]。治疗失败的主要原因是局部复发及远处转移，其中局部复发浸润率达19.8%～36%[4-5]。鼻咽癌复发相关因素的深入认识对指导临床医生有比较重要的意义，本文回顾性总结江门市中心医院收治的鼻咽癌治疗后首次鼻咽复发的患者的相关因素，并对其进行分析。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 选取江门市中心医院2006-2010年确诊为鼻咽癌首次复发的患者33例，全部病例均以病理活检
　　和/或CT/MR平扫增强为诊断依据。所有病例均在首次治疗时接受鼻咽癌的根治性放疗，患者年龄21～72岁，中位年龄46岁。所有患者均予92福州分期，且分期明确。
　　1.2 方法 所有患者均采用常规二维放疗或三维适型放疗，其中有12例患者采用了三维适型放疗，有21例患者采用单纯二维放疗。放疗方案：第1段采用面颈联合野+下颈切线野治疗，第2段采用避开脊髓面颈联合+耳后电子线野+颈部切线野。鼻咽部放射总量68～74 Gy，有颅底侵犯的患者予颅底补量4～6 Gy；颈淋巴结，对于N0患者，行双上颈预防照射，N1-3行全颈照射，对于残留淋巴结予局部电子线补量，转移淋巴结的放射总量60～64 Gy。均采用连续放疗的方法，全部患者均按计划完成治疗，其中有14例患者接受过化疗作为化疗组，有19例患者未接受化疗作为非化疗组，化疗方案以DDP（顺铂）为主。其中同期化疗方案：顺铂25 mg/m2，D1，1次/周；或顺铂联合5-氟尿嘧啶（DDP 25 mg/m2，D1-4；5-FU 500～750 mg/m2，D1-5，三周重复）；或多西他赛联合顺铂（DDP 25 mg/m2，D1-4；DOC 75 mg/m2，D1-5，三周重复）。 　　1.3 统计学处理 使用SPSS 16.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 复发患者的相关资料 33例患者的复发时间从患者完成治疗开始到患者确诊复发的时间，最短8个月，最长65个月，中位时间26个月，完成治疗后的1年内复发率为9.09%（3/33），2年内的复发率为48.5%（16/33），3年内的复发率高达60.6%（20/33）。复发的患者中，有10例患者有鼻咽活检病理结果，病理类型均为WHOⅢ型，另外23例患者的复发依据临床表现结合CT/MR的结果。男24例，女9例，男女比例约为2.67∶1。复发患者颅神经损害有10例，占30.3%。复发患者中无明显症状的有4例（12.12%），仅为定期复查时发现复发；有症状的患者常见症状为涕血、头痛、耳鸣等，分别有12例（36.36%），10例（30.30%）和6例（18.18%）。分期为T1～2的患者有11例（33.33%），T3～4的患者有22例（66.67%）；N0～1的患者有21例（63.33%），N2～3的患者有12例（36.67%），两者比较差异有统计学意义（P=0.026）。同时晚期T和晚期N的患者局部复发的有8例（24.24%）。
　　2.2 复发与化疗的关系 33例患者在初次治疗时均接受鼻咽癌的根治性放疗，其中有14例患者接受过化疗为化疗组，同期化疗的有11例，占78.57%（11/14），化疗均采用DDP（顺铂）为主的方案，DDP单药每周化疗方案占54.55%（6/11），PF（5-FU+DDP）同期化疗的有4例，DC（多西他赛联合顺铂）同期化疗的1例；另外有3例患者采用了诱导化疗，方案为PF的1例，DP的有1例，还有1例采用了PF诱导化疗联合DDP同期化疗。有19例患者未接受化疗为非化疗组，化疗组复发中位时间为（35.90±14.55）个月，非化疗组复发中位时间为（28.47±18.85）个月，两组比较差异无统计学意义（t=1.232，P=0.227>0.05）。两组均数差为7.45个月，95%可信区间（4.88，19.80）个月。
　　2.3 复发部位与复发分期比较 复发的部位包括鼻咽和颈部，其中单纯颈部淋巴结复发有3例（9.09%），其N分期均为2～3，单纯鼻咽复发的有28例（84.85%），同时出现复发和转移的患者有2例（6.06%）。颈部复发的部位以上颈耳后区为主，鼻咽复发的位置侵犯范围较广，其中颅底侵犯51.52%（17/33），颈动脉鞘区侵犯33.33%（11/33），海绵窦侵犯27.27%（9/33）。对复发患者再次行临床分期，根据92福州分期，分期为T1～2的患者有4例（12.12%），T3～4的患者有29例（87.88%），N0～1的患者有30例（90.91%），N2～3的患者有3例（9.09%）。晚期T明显高于晚期N的比例，且两者比较差异有统计学意义（P=0.026<0.05），因此笔者认为鼻咽复发主要与T分期有关。对于T分期，将首次与复发后分期进行比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
　　3 讨论
　　鼻咽癌复发是鼻咽癌治疗失败的主要原因之一，林灿峰等[6]示鼻咽癌初次治疗后有28%的患者鼻咽复发，因此了解复发鼻咽癌患者的相关因素对于指导临床医生对鼻咽癌的治疗及预后的估计有重要的意义。本文回顾性分析了33例复发鼻咽癌患者的相关资料行相关讨论。本组患者中，男性的比例较高（2.67∶1），这可能与鼻咽癌男性高发有关。有研究显示男女性别比约为2.5～3.6∶1[1-2，10]，与本文相似。由于鼻咽癌复发的常见位置颅底部较深，周围解剖结构复杂，很难进行该部位的活检，CT/MR是目前诊断鼻咽癌复发的重要的影像学方法[7-8]。研究显示，MRI检测鼻咽癌复发的敏感性93.8%，特异性95.5%，准确性94.9%[9]。因此本文复发的诊断以病理结果或影像学诊断为主。鼻咽癌复发的中位时间是26个月，完成治疗后的3年内的复发率高达60.7%（20/33）。李嘉欣等[10]研究显示3年内鼻咽癌复发率达63.5%与本文相似，说明鼻咽癌复发的危险在3年内最高，随着时间的延长，复发的几率下降。另外，初发鼻咽癌颅神经损害的发生率为10.4%～19.8%，但本文资料显示复发患者中发生率达30%，明显高于初发患者，这可能与复发患者病灶侵犯范围较广有关[11]。鼻咽癌放疗复发与临床分期密切相关，一般认为T分期晚的容易发生鼻咽复发，本文中鼻咽复发的患者占90%以上（30/33），且复发的患者晚期T的患者的比例明显较高，分期为T1～2的患者有11例（33.33%），T3～4的患者有22例（66.67%），N0～1的患者有21例（63.33%），N2～3的患者有12例（36.67%）。晚期T明显高于晚期N的比例，且两者比较差异有统计学意义（P=0.026<0.05），因此笔者认为鼻咽复发主要与T分期有关。这与中山大学肿瘤医院的一组资料显示结论相似，T1～4期患者5年的局部复发率分别为7.6%，12.9%，24.1%和41.3%[12]。
　　本文比较重要的一个探讨是分析了化疗与鼻咽癌复发的关系。文献[13]的研究显示，放化疗组与单纯放疗组相比，放化疗组的1、3年局部控制率分别为93.7%和75%，明显高于单纯放疗组的75%和56.2%，差异有统计学意义（P<0.05）。张大红等[14]研究显示同期放化疗组的患者的局部复发率为8%，低于单纯放疗组的26%，且两组比较有统计学意义（P<0.05）。Zhang等[15]进行的Ⅲ期临床试验亦显示同期放化疗较单纯放疗可显著提高无复发生存率（96% vs 83%，P=0.02）。李桂生等[16]研究表明同期放化疗联合调强放疗，1、2年的局部控制率达100%，97.96%。而对于化疗方案的选择，目前临床应用较多的是DDP（顺铂）单药或是联合5-FU（5-氟尿嘧啶）或DOC（多西他赛），究竟哪种化疗方案患者更容易从中受益，目前并无定论。黄德良等[17]研究显示PE化疗方案[顺铂（DDP）+氟尿嘧啶（5-FU）]联合放疗与单纯放疗相比，3年无进展生存率分别为82.22%，72.50%，差异有统计学意义（P<0.05），两组不良反应（白细胞减少、过敏反应、胃肠道反应等）发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。另有研究显示多西他赛联合顺铂同期放疗，完全缓解率为83.33%，3年生存率为87.50%，明显高于单纯放疗组48.78%和70.73%；联合放化疗组的3年复发率为2.08%，明显低于对照组的9.76%.两组差异有统计学意义（P<0.05）[18]。本文研究中，同期放化疗的患者占近80%，其方案同上述研究相似。因此可以得出结论：化疗对降低鼻咽癌的局部复发是有益的。本文结果显示：接受化疗的患者复发的中位时间为（35.90±14.55）个月，未接受化疗的患者的复发中位时间为（28.47±18.85）个月。化疗组的患者的复发间隔时间比非化疗组的患者的复发间隔时间延长了7个多月，虽然两组比较差异无统计学意义，其原因可能是因为病例数较少，但可以得出一个趋势即化疗可能会延长鼻咽癌的复发时间从而提高鼻咽癌的无复发生存率。 　　关于鼻咽癌复发的部位方面，鼻咽复发占了多数，有28例（84.85%），颈部复发仅占了3例（9.09%），鼻咽复发远高于颈部复发，这与李嘉欣等[10]的研究一致，其原因可能是颈部淋巴结因为其解剖位置在接受放射治疗时剂量较均匀，而且随着化疗的联合使用，颈部大肿块的局部控制率较前提高，但是由于耳后淋巴结是低剂量区，因此容易出现复发[19]。对于颈淋巴结复发的治疗原则上采用颈清扫术为主的综合治疗，但由于患者放疗后颈部纤维化及瘢痕形成，加大手术难度及加重手术并发症[20]。鼻咽肿瘤复发大多发现在单纯原发灶以外的部位，复发且复发的范围比首次治疗时广泛，对首次治疗时和复发后的T分期行统计学比较，复发时局部晚期T分期（T3～4）的比例为87.88%，远高于初次治疗时的比例66.67%，两者比较差异有统计学意义（P=0.04）。其原因可能是初次治疗时病灶多在鼻咽附近，因此为高剂量区，而距离鼻咽较远的地方，由于本院放射技术受限，等剂量曲线分布无法在完美包绕靶区的同时避开脑干脊髓，为保护这些重要的正常组织，往往造成肿瘤边缘低剂量区，而这些低剂量区的病灶受到的多为亚致死性损害，修复后可能存活并继续分裂而造成肿瘤复发[20]。因此，提高放疗技术是关键所在。目前适行调强放疗，能有效地解决肿瘤边缘低剂量问题，靶区能获得均匀合理的等剂量曲线包绕，但由于费用较高在很多医院尚未普及。另外对于鼻咽癌放疗剂量目前并无实现个体化治疗，对于放疗后残留病灶的处理目前亦无定论，因此如何追加照射剂量，对于消退不满意或是残留能否加用化疗等方面均有待于进一步的探索。
　　鼻咽癌复发是鼻咽癌治疗失败的主要原因之一，给患者带来了极大的痛苦，且对于鼻咽癌复发的治疗无论在肿瘤控制方面还是保证患者的生存质量方面均没有满意的效果，因此降低鼻咽癌复发率是目前努力的方向之一，而了解鼻咽癌复发的相关因素对于指导治疗降低复发率会有较大的帮助。本文研究显示：鼻咽癌的复发在治疗后3年内发生几率高，且以鼻咽部复发为主，相关因素可能与分期较晚有关，因此提高肿瘤的早期诊断、早期发现、早期治疗会帮助降低鼻咽复发率。对化疗而言，目前研究提示化疗可以降低局部复发率并延长患者出现局部复发的时间。因此，对于局部T晚期的鼻咽癌的患者，适当加化疗或许有益。另外在治疗方面，笔者认为进行个体化治疗、治疗合理的放化疗方案，采用适型调强放疗等均可能降低鼻咽癌的局部复发率。然而本文为回顾性研究，例数较少，结论有一定的局限性，期待进一步的研究和探讨。
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　　（收稿日期：2015-03-16） （本文编辑：周亚杰）